La proteina p53, spesso definita il “guardiano del genoma“, svolge un ruolo cruciale nella biologia cellulare regolando il ciclo cellulare, l’apoptosi e la stabilità genomica. Le sue funzioni includono l’attivazione di proteine riparatrici del DNA, l’arresto della crescita cellulare in risposta ai danni al DNA, l’avvio della morte cellulare programmata e il contributo nella risposta alla senescenza.
Le alterazioni di p53 sono presenti in più della metà di tutti i tumori umani, e questo le rende collettivamente l’evento più comune nello sviluppo del cancro.
La terapia a base di cellule T con recettore chimerico per l’antigene (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy, CAR T cells therapy) è un approccio rivoluzionario che ingegnerizza le cellule T per mirare ad antigeni specifici sulle cellule tumorali. In questo contesto, i ricercatori guidati da Carl June, MD, presso la Scuola di Medicina di Perelman dell’Università della Pennsylvania, hanno studiato il potenziale della modulazione della rete di segnalazione di p53 con Δ133p53α, al fine di migliorare l’efficacia della terapia con cellule CAR-T. Il loro lavoro è presentato nell’articolo intitolato “Enhancing chimeric antigen receptor T cell therapy by modulating the p53 signaling network with Δ133p53α.”
Aumentata funzione antitumorale delle cellule CAR-T
June e colleghi si sono concentrati su Δ133p53α, una variante della proteina p53 la cui espressione diminuisce con l’età nelle cellule T umane. Il loro studio ha dimostrato che l’espressione continua di Δ133p53α migliora significativamente la funzione antitumorale delle cellule CAR-T. Questo potenziamento è stato osservato nelle cellule CAR-T derivate sia da donatori sani che da individui affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) che non avevano mostrato risposta alla terapia con cellule CAR-T in trial clinici precedenti. Esprimendo Δ133p53α, le cellule CAR-T mostrano un miglioramento della funzione metabolica, con un’attività antitumorale potenziata, particolarmente in condizioni di elevato carico tumorale. Anche in ambienti con limitate risorse nutritive, le cellule CAR-T che esprimono Δ133p53α mostrano una maggiore proliferazione ed eliminano efficacemente più cellule tumorali grazie a processi biosintetici potenziati e a un miglioramento della funzione mitocondriale.
Secondo i ricercatori, “La terapia con cellule CAR-T, un trattamento trasformativo per i tumori del sangue, è limitata dalla disfunzione delle cellule T, specialmente nella leucemia linfocitica cronica (LLC). Il nostro studio rivela il ruolo cruciale dell’isoforma Δ133p53α di p53, nell’uomo e nei grandi primati, nell’aumentare l’efficacia terapeutica delle cellule CAR-T. L’espressione di Δ133p53α nelle cellule CAR-T migliora la loro robustezza metabolica, consentendo un’azione antitumorale superiore soprattutto in condizioni di elevato carico tumorale.”
Conclusioni
I risultati di questo studio mettono in evidenza l’importanza della rete di segnalazione di p53 nel regolare le risposte prolungate delle cellule CAR-T e offrono spunti per lo sviluppo di migliori terapie contro il cancro utilizzando le cellule T. I ricercatori ritengono che Δ133p53α potrebbe essere un bersaglio promettente per migliorare l’efficacia della terapia con cellule CAR-T, non solo nella LLC ma anche in tumori solidi. I ricercatori hanno concluso, “In sintesi, i nostri risultati indicano il potenziale dell’isoforma Δ133p53α nel miglioramento la funzione antitumorale delle cellule CAR-T, attraverso la modulazione della rete di segnalazione di p53. L’espressione costitutiva di Δ133p53α potrebbe rappresentare una strategia traslazionale valida per migliorare la terapia con cellule CAR-T nella LLC e in indicazioni di tumori solidi e per questo motivo merita ulteriori indagini.”
In conclusione, lo studio identifica una possibilità concreta di potenziare l’efficacia della terapia con cellule CAR-T modulando l’espressione di Δ133p53α, offrendo una speranza nello sviluppo di migliori trattamenti per i pazienti affetti da cancro in futuro.
