Il fumo di sigaretta rappresenta una grave preoccupazione per la salute globale, responsabile di un’ampia gamma di malattie, tra cui la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), il cancro e le patologie cardiovascolari. Mentre l’impatto del fumo sulla salute polmonare è ampiamente riconosciuto, i suoi effetti sulla funzione delle cellule immunitarie sono ancora sostanzialmente sconosciuti. Un recente studio pubblicato nel Journal of Experimental Medicine rivela come i componenti del fumo di sigaretta interagiscano con l’asse MR1-MAIT, evidenziando i meccanismi che compromettono l’immunità e contribuiscono alla progressione delle malattie.
Decodifica dell’Asse MR1-MAIT
MR1, una molecola di presentazione dell’antigene presente sulla superficie della maggior parte delle cellule umane, svolge un ruolo cruciale nella sorveglianza immunitaria, presentando metaboliti microbici alle cellule T invarianti associate alla mucosa (cellule MAIT). Queste cellule T, abbondanti nei polmoni, svolgono il ruolo di difensori chiave contro le infezioni batteriche e virali. Normalmente, MR1 [MHC class I-related protein 1] si lega ad antigeni microbici come il 5-OP-RU, attivando le cellule MAIT. Questo processo è vitale per le risposte immunitarie nelle mucose.
Il fumo di sigaretta, una complessa miscela di migliaia di sostanze chimiche, altera questo equilibrio delicato. Attraverso una combinazione di modellazione in silicio, saggi cellulari e biologia strutturale, lo studio ha identificato specifici componenti del fumo di sigaretta che si legano a MR1, modulando la sua espressione superficiale e compromettendo l’attivazione delle cellule MAIT.
Come il Fumo di Sigaretta Influenza MR1
I ricercatori hanno scoperto che l’estratto di fumo di sigaretta aumenta l’espressione superficiale di MR1 in modo dose-dipendente, ma con effetti più deboli e di durata più breve rispetto agli agonisti noti di MR1. Curiosamente, l’estratto del fumo di sigaretta non solo ha alterato l’espressione di MR1, ma ha anche compromesso l’attivazione delle cellule MAIT in modo dipendente dall’interazione antigene-MR1.
Per identificare i responsabili di questo fenomeno, il team ha analizzato migliaia di sostanze chimiche derivate dal fumo di sigaretta, individuandone 19 in grado di legarsi a MR1. Tra queste, aldeidi aromatiche, chetoni e derivati fenilpropanoidi. L’analisi strutturale ha rivelato che questi composti formano un legame covalente con il residuo Lys43 di MR1, stabilizzando MR1 senza tuttavia attivare le cellule MAIT. Invece, questi ligandi non stimolanti competono con gli antigeni microbici, riducendo di fatto le risposte delle cellule MAIT.
Implicazioni Immunitarie
Le cellule MAIT sono fondamentali nella lotta contro le infezioni respiratorie, ma la loro funzione può essere compromessa dall’esposizione cronica al fumo di sigaretta. Utilizzando modelli murini, i ricercatori hanno dimostrato che l’esposizione prolungata al fumo di sigaretta porta a un accumulo di cellule MAIT nei polmoni, accompagnato da un aumento dell’espressione di marcatori come CD103 e IL-17. Sebbene questi cambiamenti suggeriscano un aumento del reclutamento e della ritenzione delle cellule MAIT, la loro capacità funzionale risulta compromessa. In risposta all’infezione da virus influenzale A (IAV), le cellule MAIT nei topi esposti al fumo di sigaretta hanno mostrato una ridotta attivazione, evidenziando una minore capacità di produrre risposte immunitarie efficaci.
Ulteriori analisi sui topi privi di MR1 (Mr1−/−) hanno fornito prove convincenti del ruolo dell’asse MR1-MAIT nella BPCO. Questi topi erano parzialmente protetti dall’infiammazione polmonare indotta dal fumo di sigaretta e dall’enfisema, evidenziando il contributo patologico della disfunzione dovuta alle cellule MAIT nelle malattie correlate al fumo.
Implicazioni e Direzioni Future
Questo studio evidenzia come il fumo di sigaretta sconvolga l’omeostasi immunitaria interferendo con l’asse MR1-MAIT. Questo comporta implicazioni significative in termini di comprensione delle malattie correlate al fumo, inclusa la maggiore suscettibilità alle infezioni e l’infiammazione cronica. Delineando la base molecolare del legame dei ligandi MR1, questo studio apre nuove strade per terapie mirate volte a ripristinare la funzione delle cellule MAIT. Ad esempio, piccole molecole che competono con i ligandi derivati dal fumo di sigaretta per il legame a MR1 potrebbero ripristinare una corretta attivazione immunitaria.
La ricerca solleva inoltre interrogativi sugli effetti a lungo termine della cessazione del fumo sul recupero delle cellule MAIT. Sebbene smettere di fumare sia fondamentale per migliorare la salute polmonare, ulteriori studi sono necessari per determinare se i danni immunitari causati dal fumo di sigaretta possano essere completamente reversibili.
